Multinationalt studie af effektiviteten og sikkerheden af ​​humaniseret monoklonalt


hodgkin

Multinationalt studie af effektiviteten og sikkerheden af ​​humaniseret monoklonalt anti-HER2-antistof hos kvinder, der har HER2-overudtrykkende metastatisk brystkræft, som er udviklet efter kemoterapi for metastatisk sygdom

OBJEKTIV
Overekspression af HER2-proteinet forekommer hos 25% til 30% af humane brystkræftformer og fører til en særlig aggressiv kind for sygdommen. Effektivitet og sikkerhed af rekombinant humaniseret anti-HER2 monoklonalt antistof som et enkelt middel blev evalueret hos kvinder med HER2-overudtrykkende metastatisk brystkræft, som var udviklet efter kemoterapi for metastatisk sygdom.
METODER
To hundrede og toogtyve kvinder med HER2-overudtrykkende metastatisk brystkræft, der var udviklet efter en eller to kemoterapiregimer, blev tilmeldt. Patienterne fik en ladningsdosis på Four mg / kg intravenøst ​​efterfulgt af en 2 mg / kg vedligeholdelsesdosis med ugentlige intervaller.
RESULTATER
Studiepatienter havde fremskreden metastatisk sygdom og havde modtaget omfattende tidligere behandling. Et blindet uafhængigt responsevalueringsudvalg identificerede otte komplette og 26 delvise svar for en objektiv responsrate på 15% i den hensigt-at-behandle befolkning (95% konfidensinterval, 11% til 21%). Den gennemsnitlige responsvarighed var 9,1 måneder; den mediane overlevelsesvarighed var 13 måneder.

 

De mest almindelige bivirkninger, der forekom hos ca. 40% af patienterne, var infusionsassocieret feber og / eller kulderystelser, der normalt kun opstod below den første infusion og var af delicate til moderat sværhedsgrad. Disse symptomer blev behandlet med succes med acetaminophen og / eller diphenhydramin. Den mest klinisk signifikante bivirkning var hjertedysfunktion, som forekom hos 4,7% af patienterne. Kun 1% af patienterne afbrød undersøgelsen på grund af behandlingsrelaterede bivirkninger.

KONKLUSIONER
Rekombinant humaniseret anti-HER2 monoklonalt antistof, administreret som et enkelt middel, producerer holdbare objektive reaktioner og tolereres godt af kvinder med HER2-overudtrykkende metastatisk brystkræft, der er udviklet efter kemoterapi for metastatisk sygdom. Bivirkninger, der ofte observeres ved kemoterapi, såsom alopeci, mucositis og neutropeni, ses sjældent.

hodgkin

hodgkin

Det adipocyt-udskillede protein Acrp30 forbedrer hepatisk insulinvirkning

 

Acrp30 er et cirkulerende protein syntetiseret i fedtvæv. En enkelt injektion i mus af oprenset rekombinant Acrp30 fører til en 2-Three gange stigning i cirkulerende Acrp30-niveauer, hvilket udløser et forbigående fald i basal glukoseniveauer. Lignende behandling i ob / ob, NOD (ikke-overvægtig diabetiker) eller streptozotocin-behandlede mus afskaffer hyperglykæmi kortvarigt. Denne effekt på glukose er ikke forbundet med en stigning i insulinniveauet. Desuden øger Acrp30 i isolerede hepatocytter evnen til subfysiologiske niveauer af insulin til at undertrykke glukoseproduktion. Vi foreslår således, at Acrp30 er en kraftig insulinforstærker, der forbinder fedtvæv og glukosemetabolisme i hele kroppen.

 

Interleukin-1-receptor antagonist i sort 2 diabetes mellitus

 

BAGGRUND
Ekspressionen af ​​interleukin-1-receptorantagonist reduceres i bugspytkirteløer hos patienter med sort 2-diabetes mellitus, og høje glukosekoncentrationer inducerer produktionen af ​​interleukin-1beta i humane pancreasbetaceller, hvilket fører til nedsat insulinsekretion, nedsat celleproliferation og apoptose.
METODER
I dette dobbeltblinde, parallelle gruppeforsøg med 70 patienter med sort 2-diabetes tildelte vi tilfældigt 34 ​​patienter til at modtage 100 mg anakinra (en rekombinant human interleukin-1-receptor antagonist) subkutant en gang dagligt i 13 uger og 36 patienter modtager placebo.

Ved baseline og efter 13 uger gennemgik alle patienter en oral glukostolerancetest efterfulgt af en intravenøs bolus på 0,Three g glukose pr. Kg legemsvægt, 0,5 mg glukagon og 5 g arginin. Derudover gennemgik 35 patienter en hyperinsulinæmisk-euglykæmisk klemmeundersøgelse. Det primære slutpunkt var en ændring i niveauet af glykeret hæmoglobin, og sekundære slutpunkter var ændringer i beta-cellefunktion, insulinfølsomhed og inflammatoriske markører.

RESULTATER
Efter 13 uger i anakinra-gruppen var det glykerede hæmoglobinniveau 0,46 procentpoint lavere finish i placebogruppen (P = 0,03); C-peptidsekretion blev forbedret (P = 0,05), og der var reduktioner i forholdet mellem proinsulin og insulin (P = 0,005) og i niveauer af interleukin-6 (P <0,001) og C-reaktivt protein (P = 0,002) . Insulinresistens, insulinreguleret genekspression i skeletmuskulatur, serumadipokinniveauer og kropsmasseindeks var ens i de to undersøgelsesgrupper. Symptomatisk hypoglykæmi blev ikke observeret, og der var ingen tilsyneladende lægemiddelrelaterede alvorlige bivirkninger.
KONKLUSIONER
Blokaden af ​​interleukin-1 med anakinra forbedrede glykæmi og beta-celle sekretorisk funktion og reducerede markører for systemisk irritation. (ClinicalTrials.gov-nummer, NCT00303394 [ClinicalTrials.gov].).

 

Komplekser mellem LKB1-tumorundertrykkeren, STRAD alpha / beta og MO25 alfa / beta er opstrøms kinaser i den AMP-aktiverede proteinkinasekaskade

 

BAGGRUND
AMPK-kaskaden (AMP-aktiveret proteinkinase) er en sensor for cellulær energiladning, der fungerer som en ‘metabolisk hovedafbryder’ og hæmmer celleproliferation.

Aktivering kræver phosphorylering af Thr172 af AMPK inden i aktiveringssløjfen af ​​opstrøms kinaser (AMPKK’er), der ikke er identificeret. For nylig identificerede vi tre relaterede proteinkinaser, der virker opstrøms for gærhomologen fra AMPK. Selvom de ikke har åbenlyse pattedyrshomologer, er de relateret til LKB1, en tumorundertrykker, der er muteret i det humane Peutz-Jeghers kræft syndrom. Vi viste for nylig, at LKB1 eksisterer som et kompleks med to tilbehørsenheder, STRAD alpha / beta og MO25 alpha / beta.

 

RESULTATER
Vi rapporterer følgende observationer. For det første indeholder to AMPKK-aktiviteter oprenset fra rotterlever LKB1, STRAD alfa og MO25 alfa og kan immunudfældes ved hjælp af anti-LKB1-antistoffer. For det andet aktiverer både endogene og rekombinante komplekser af LKB1, STRAD alfa / beta og MO25 alfa / beta AMPK through phosphorylering af Thr172. For det tredje kræves katalytisk aktiv LKB1, STRAD alfa eller STRAD beta og MO25 alfa eller MO25 beta for fuld aktivitet.

 

For det fjerde aktiverer de AMPK-aktiverende lægemidler AICA-ribosid og phenformin ikke AMPK i HeLa-celler (som mangler LKB1), males aktivering kan gendannes ved stabilt at udtrykke vildtype, males ikke katalytisk inaktiv, LKB1. For det femte undlader AICA-ribosid og phenformin at aktivere AMPK i udødeliggjorte fibroblaster fra LKB1-knockout-musembryoner.

KONKLUSIONER
Disse resultater giver den første beskrivelse af et fysiologisk substrat til LKB1-tumorundertrykkeren og antyder, at det fungerer som en opstrømsregulator af AMPK. Vores fund viser, at tumorer i Peutz-Jeghers syndrom kan skyldes mangelfuld aktivering af AMPK som en konsekvens af LKB1-inaktivering.

Ny anvendelse af BCG til rekombinante vacciner

BCG, en levende svækket tuberkelbacillus, er den mest anvendte vaccine i verden og er også en nyttig vaccinevehikel til afgivelse af beskyttende antigener til flere patogener. Ekstrakromosomale og integrerende ekspressionsvektorer, der bærer de regulatoriske sekvenser for større BCG-varmechokproteiner, er blevet udviklet til at muliggøre ekspression af fremmede antigener i BCG. Disse rekombinante BCG-stammer kan fremkalde langvarige humorale og cellulære immunresponser på fremmede antigener hos mus.

Serumretinolbindende protein Four bidrager til insulinresistens ved fedme og sort 2-diabetes

Ved fedme og sort 2-diabetes nedsættes ekspressionen af ​​GLUT4-glukostransportøren selektivt i adipocytter. Fedt-specifik Glut4 (også kendt som Slc2a4) knockout (fedt-Glut4 (- / -)) mus viser insulinresistens sekundært i muskel og lever.

Her viser vi ved hjælp af DNA-arrays, at ekspression af retinolbindende protein-4 (RBP4) er forhøjet i fedtvæv hos fedt-Glut4 (- / -) mus. Vi viser, at serum-RBP4-niveauerne er forhøjede hos insulinresistente mus og mennesker med fedme og sort 2-diabetes.

RBP4-niveauer normaliseres af rosiglitazon, et insulin-sensibiliserende lægemiddel. Transgen overekspression af human RBP4 eller injektion af rekombinant RBP4 i normale mus forårsager insulinresistens. Omvendt forbedrer genetisk sletning af Rbp4 insulinfølsomheden.

Fenretinid, et syntetisk retinoid, der øger udskillelsen af ​​RBP4 i urinen, normaliserer RBP4-niveauerne i serum og forbedrer insulinresistens og glukoseintolerance hos mus med fedme induceret af en fedtfattig diæt. Forøgelse af serum RBP4 inducerer hepatisk ekspression af det gluconeogene enzym phosphoenolpyruvat carboxykinase (PEPCK) og svækker insulinsignalering i muskler.
Således er RBP4 et adipocyt-afledt ‘sign’, der kan bidrage til patogenesen af ​​sort 2-diabetes. Sænkning af RBP4 kan være en ny strategi til behandling af sort 2-diabetes.

Forbedret fosforylering af p53 med ATM som reaktion på DNA-beskadigelse

ATM-proteinet, kodet af genet, der er ansvarlig for den humane genetiske lidelse ataksi telangiectasia (A-T), regulerer adskillige cellulære reaktioner på DNA-brud. ATM deler et phosphoinositid 3-kinase-relateret domæne med flere proteiner, nogle af dem proteinkinaser.

En wortmannin-følsom proteinkinaseaktivitet var associeret med endogen eller rekombinant ATM og blev afskaffet ved strukturelle ATM-mutationer. In vitro substrater omfattede translation repressor PHAS-I og p53 proteinet.

ATM phosphoryleret p53 in vitro på en enkelt relaxation, serin-15, som er phosphoryleret in vivo som reaktion på DNA-beskadigelse. Denne aktivitet blev markant forbedret inden for få minutter efter behandling af celler med et radiomimetisk lægemiddel; den samlede mængde pengeautomat forblev uændret. Forskellige skadeinducerede reaktioner kan aktiveres ved forøgelse af proteinkinaseaktiviteten af ​​ATM.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *